Como a trombofilia afeta a fertilidade e o sucesso da FIV?

Meninas, para ajudar quem está começando a entender como a trombofilia pode atrapalhar na gravidez (ainda farei os exames, não tenho o resultado, é que sou ansiosa e já me antecipei... rs)

Segue um FAQ com Perguntas & Respostas que espero serem úteis...

No site do E-family tem um tópico bem bacana, de onde transcrevi parte destas perguntas e também há várias histórias de mulheres que lutam contra a trombofilia para alcançar o sonho da maternidade, com muitos casos de sucesso.

Parte I: http://www.e-familynet.com/phpbb/informaces-sobre-trombofilia-vt145300.html
Parte II: http://www.e-familynet.com/phpbb/1-vt540609.html?start=0 
Parte III: http://www.e-familynet.com/phpbb/viewtopic.php?t=557389 
Parte: IV: http://www.e-familynet.com/phpbb/informacoes-sobre-trombofilia-parte-iv-t573146.html

Como estas doenças da coagulação só recentemente foram identificadas, ainda não há critérios "padrão", mas algumas indicações existem:

Vamos lá... :)

#1 – Qual a relação entre fator imunológico, autoimunidade e trombofilia para a gravidez?

O fator imunológico pode ser considerado uma causa importante de infertilidade e tem sido responsabilizada por alguns casos de insucesso nas tentativas de gravidez espontânea, inseminação intra-uterina, fertilização In Vitro e abortos de repetição.

Alguns autores acreditam que muitos casos de falha nos tratamentos de fertilidade são, na verdade, abortos muito precoces que, após um período curto de implantação embrionária, que não chega a ser detectado nos testes de gravidez, não evoluem e são eliminados.

Existem controvérsias a respeito deste tema, pois mesmo frente a alguns resultados negativos, a gravidez pode ser conseguida naturalmente.

#2 – O que é trombofilia?

As trombofilias (no plural, pois existe mais de um tipo) são doenças que provocam alterações de coagulação do sangue, com consequente aumento do risco de obstrução dos vasos sanguíneos. Esta obstrução é denominada trombose. Quando existem, aumentam a chance de formar coágulos sanguíneos e causar tromboses mínimas capazes de impedir a implantação do embrião ou provocar abortos.

As trombofilias não são muito comuns e a investigação deve ser realizada principalmente nos casos de falhas em tratamentos de fertilização in vitro, abortos de repetição, infertilidade sem causa aparente ( ISCA) e nos casos com histórico familiar.

O tratamento inclui o uso de anticoagulantes ( heparina) ou os antiagregantes plaquetários ( como o ácido acetilsalisílico).

Muitas vezes, estaa questão só é levantada após duas ou três tentativas de inseminação artificial ou fertilização in vitro fracassadas.

#3 – Quais os tipos de trombofilia?

As trombofilias podem ser divididas em dois grupos: as hereditárias e as adquiridas.

A diferença é que a genética é consequência de mutações e/ou deficiência na produção de anticoagulantes naturais (Proteína C, Proteína S, Antitrombina) ou de substâncias sintéticas que influenciam na coagulação. Já a trombofilia adquirida pode ocorrer quando o paciente se torna obeso grave, diabético, sedentário ou passa por imobilização prolongada (viagem aérea com mais de 10 horas sem a movimentação adequada), uso de anticoncepcionais orais, reposição hormonal, câncer e alguns distúrbios da imunidade. 

Trombofilias hereditárias: há uma tendência maior à formação dos coágulos, mesmo sem injúria nos vasos. Isso ocorre pois os fatores inibidores da coagulação podem estar deficientes por mutações genéticas ou mesmo pode haver alterações genéticas relacionadas com produção dos fatores de coagulação.

Os fatores que inibem a coagulação do sangue que podem estar diminuidos por alteração genética são:

-Antitrombina

-Proteína C

-Proteína S

-Resistência à proteina C ativada

Os fatores que promovem a coagulação e que podem estar aumentados são:

-mutação no gene da fator V de Leiden

-mutação no gene da Protrombina

O aumento da agregação plaquetária ( junção das plaquetas para ajudar na coagulação) também é uma causa de oclusão dos vasos sanguíneos.É a chamada Síndrome da plaqueta viscosa.

As trombofilias podem ocasionar oclusão dos pequenos vasos do endométrio e dificultar ou impedir a implantação do embrião.

Trombofilias adquiridas: destaca-se a síndrome antifosfolípide (SAAF).

Contudo, o fato do diagnóstico ser positivo não obriga que haja problemas na gravidez. Só 5% da população têm os anticorpos presentes quando realizados exames laboratoriais. Além disso, pessoas com lúpus apresentam SAAF associada em 34% a 42% dos casos. No que se refere à gestação e perdas gravídicas, cerca de 16% dos abortamentos de repetição estão relacionados com a doença, incidência que aumenta para 24% nas gestações obtidas por fertilização assistida.

As trombofilias de menor risco são a mutação do gene da protrombina e a hiperhomocisteinemia (aumento de cerca de três vezes do risco). A deficiência das proteínas C e S, assim como a mutação do Fator V de Leiden, têm aumento moderado do risco de trombose (5 a 10 vezes). A deficiência de antitrombina é a de maior risco.      

#4 – Quais os impactos de cada um dos tipos de trombifilia na gravidez?

Cada trombofilia tem riscos diferentes ou até ausentes na gestação.

Cerca de 5% da população tem os anticorpos relativos ao problema, sendo que 16% dos abortamentos de repetição estão relacionados com a doença. A incidência aumenta para 24% na fertilização assistida. Pessoas com lúpus têm síndrome dos anticorpos antifosfolípides (SAAF) em até 34% a 42% dos casos.

Trombofilias mais comuns são Fator V de Leiden, hiperhomocisteína, deficiência nas proteínas C, S e antitrombina.

#5 – Quais os exames para detecção da trombofilia?

Os exames para esta pesquisa são feitos por coleta de sangue em laboratórios especializados e sempre com indicação médica.

Os exames mais importantes para esta pesquisa são feitos por coleta de sangue em laboratórios especializados:

São eles:

 Anticorpos antifosfolípides

 Anticorpo antifosfatidil – serina (IgG, IgM e IgA)

 Anticorpos antitireoideanos

 Anticorpos antinucleares

 IgA

 Células NK (Natural Killer)

 Anticorpo antiespermatozóide

 Fator V de Leiden

 Dosagem de Antitrombina III

 MTHFR (Meilenotetrahidrofolato redutase) / Mutação C677T do gene MTHFR

 Protrombina mutação

 Hemocisteína

 Proteína S

 Proteína C

 Anti Beta 2 Glicoproteina IGG e IGM

 Vitamina D 25OH

 Fator V de Leiden mutação G 1691A

 Mutação G20210A no gene da protrombina

 TTPA

 TP-AP

Exames imunológicos:

- crossmatch (prova cruzada)

- Cultura mista de linfócitos

- Tipagem HLA

- Preparo de linfócitos supressores

- Preparo de linfócitos T e B

- Preparo de linfócitos Hepler

- Anticorpos anticardiolipina

- Fator anticoagulante lúpico

- Anticorpos antinúcleo

- Anticorpos Anti-DNA

- Anti-Ro e Anti-La

- Antiperoxidase tieroideana

- Antitireoglobulina

- Dosagem cel NK (CD-3, +16, +56)

- Teste atividade NK

A presença destas substâncias no sangue sugerem trombofilia ou causas autoimunes.

#6 - Quando esses exames devem ser solicitados?

#7 - Eu não tenho nenhum sintoma. Será que posso ter trombofilia?

As trombofilias podem se manifestar de várias maneiras, que nem sempre são óbvias. A trombose pode ocorrer em qualquer vaso sanguíneo do corpo, ou seja, vasos do coração levando a um infarto, vasos do cérebro, podendo levar a um derrame. Contudo, o mais comum é obstrução de vasos dos membros inferiores, nas pernas, que pode levar a dor e inchaço na perna acometida.

Para se ter um diagnóstico de trombofilia, médicos levam em consideração não só o resultado de exames laboratoriais, mas também o histórico da paciente.

#8 – Como analisar o resultado dos exames para detectar trombofilia?

Anormalidades em um único exame já podem ser motivo suficiente para fechar o diagnóstico de trombofilia.

As trombofilias hereditárias são decorrentes principalmente de:

• Deficiência de proteína C

• Deficiência de proteína S

• Deficiência de antitrombina

• Presença do Fator V de Leiden

• Presença de uma mutação no alelo G20210A do gene da protrombina

As trombofilias adquiridas que estão mais relacionadas com a ocorrência de trombose são:

• O anticorpo anticardiolipina: é um teste mais sensível, sendo encontrado em cerca de 80% dos pacientes com SAAF, no entanto, é menos específico, podendo ocorrer em uma variedade de outras condições. Logo após um evento trombótico, o teste para aCL pode estar transitoriamente negativo porque há um consumo do anticorpo. Recomenda-se outro teste três meses após o evento trombótico. Quanto maior o título do aCL, maior a chance de eventos trombóticos.

• O anticoagulante lúpico: é menos sensível (presente em 15 a 40% dos pacientes com SAAF), no entanto, raramente é positivo em outras condições além da SAAF.

#9 – Como se adquire trombofilia?

O mecanismo que leva à produção dos anticorpos que interferem no sistema da coagulação ainda não são conhecidos. Existem os chamados "fatores desencadeantes" que podem agir como gatilhos para a eclosão da SAAF, em indivíduos geneticamente predispostos, ou novos eventos trombóticos em indivíduos que já tiveram trombose no passado relacionada à SAAF.

Os mais conhecidos são intervenções cirúrgicas, infecções graves na gestação e nos pacientes que já vinham sendo tratados para SAAF, falha do acompanhamento da dosagem do anticoagulante.

No entanto, como dissemos anteriormente, as trombofilias podem ser tanto adquiridas ao longo da vida ou herdadas, ou seja, ser uma herança genética familiar.

#10 – Como evitar trombofilia?

Os principais fatores de risco são fumo, obesidade, vida sedentária, níveis elevados de colesterol e triglicerídeos, uso de hormônios (principalmente estrógenos) e certas drogas (como a clorpromazina). 

#11 - A trombofilia tem tratamento? 

#12 - Tenho trombofilia. Isso dificulta engravidar?

A trombose no local de implantação do embrião no útero pode atrapalhar a fixação do embrião, levando a não ocorrência de gravidez após a transferência de embriões de boa qualidade em tratamentos de reprodução assistida.

Pode ocorrer ainda uma implantação comprometida, que pode resultar em abortamento precoce e as orientações devem ser tratadas pelo histórico médico.

#13 -Tenho trombofilia e estou grávida. Posso ter algum problema?

As mulheres portadoras de trombofilia têm uma chance aumentada para apresentar algumas complicações na gravidez como hipertensão, restrição de crescimento intra-uterino (RCIU) e perda fetal recorrente (PFR).

Em pacientes com trombofilia que já tiveram aborto prévio, o risco de aborto em uma próxima gestação não tratada é de cerca de 80%.

Além de abortamentos no início da gestação e perdas fetais (no segundo e terceiro trimestre de gestação), as trombofilias estão relacionadas a crescimento intra-uterino retardado, oligohidrâmnia (diminuição do volume do líquido amniótico), baixo peso fetal e insuficiência placentária.

No entanto, um acompanhamento adequado, com médico especializado, terá uma gravidez saudável.

#14-  Como é o tratamento das gestantes com SAAF?

O tratamento da gestante com SAAF difere. Utiliza-se o AAS infantil e muitas vezes hidroxicloroquina em gestantes sem passado de aborto. Nas pacientes com trombose prévia ou perdas fetais recorrentes, adiciona-se a heparina subcutânea, que pode ser a regular a cada 12 horas, ou a de baixo peso molecular, a cada 24 horas.

#15 - Qual a importância do tratamento?

A SAAF é reconhecida atualmente como a trombofilia adquirida mais comum. Deve ser considerada no diagnóstico diferencial de tromboses arteriais e venosas recorrentes, bem como nas perdas fetais de repetição e pré-eclâmpsia.

Para pacientes que já apresentaram evento trombótico arterial ou venoso, a chance de recorrência é alta. Essas pessoas devem ser anticoaguladas indefinidamente, monitorando-se o INR.

A SAAF é uma doença crônica e para evitar as conseqüências, que podem ser graves ou até mesmo fatais, se requer uma boa adesão ao tratamento. Os pacientes devem ser esclarecidos sobre a conduta geral e o regime terapêutico adotado, para prevenir perdas fetais e a morbidade por eventos trombóticos.

#16 - Tenho mutação do FATOR V DE LEIDEN. O que é isso?

Em 1993, Dahlback e seus colaboradores, na cidade de Leiden, descreveram uma mutação no gene que codifica o Fator V. O gene mutante, localizado no cromossomo 1,

promove uma alteração no Fator V, tornando-o mais resistente à ação da proteina C (anticoagulante natural) . O Fator V, com tal alteração, foi denominado Fator V de Leiden.

Essa parece ser a trombofilia hereditária mais frequente. Vários estudos já demonstraram sua correlação com resultados gestacionais insatisfatórios.

#17 - O que é a mutação da ANTI-TROMBINA III?

Anti-trombina III é um anticoagulante natural que age inibindo os fatores ativados (coagulantes) IX, X, XI e XII da cascata de coagulação. Sua deficiência foi inicialmente descrita em 1965 e pode ser causada por mais de 80 diferentes mutações.

A deficiência de anti-trombina III é a trombofilia que apresenta maior risco para trombose, mesmo quando heterozigoto. Cerca de 70% das pacientes com deficiência de anti-trombina III irão apresentar trombose venosa durante a gestação.

Estudos mostraram elevado o risco para aborto e um risco 5 vezes maior de natimorto, em indivíduos que apresentam deficiência de anti-trombina III.

#18 - O que é a mutação da enzima METILENOTETRAHIDROFOLATO REDUTASE (MTHFR)?

A mutação em um gene (C677T) que codifica a enzima MTHFR promove uma alteração na estrutura de tal enzima, deixando-a termolábil, inativa. Recentemente, foi descoberta uma nova mutação que promove inativação da MTHFR, A129 8C, porém ainda há poucos estudos que a correlacionam com resultados gestacionais insatisfatórios. A MTHFR é uma enzima fundamental na conversão de homocisteína em metionina, e nesse processo estão envolvidos outros cofatores, como: ácido fólico, vitamina B6 e B12.

Indivíduos que apresentam mutação da MTHFR possuem uma tendência a elevação dos níveis de homocisteína sanguinea, principalmente os homozigotos para C677T, ou heterozigotos para ambas as mutaçõees. A elevação da homocisteína parece estar relacionada com um risco elevado para doenças cardiovasculares e maus resultados gestacionais (aborto recorrente, pré-eclampsia, óbito fetal, DPP).

A mutação na MTHFR também esta relacionada com mal-formações fetais e defeitos de fechamento do tubo neural. Em alguns estudos, pacientes com elevação da homocisteína apresentaram um risco de aborto 2,5 vezes maior que a população normal.

O diagnóstico dessa mutação é realizado com a detecção da mutação e determinação do nivel de homocisteína no sangue. O tratamento durante a gestação é realizado com uso de drogas anticoagulantes e suplementação vitamínica.

#19 -  O que é a mutação do gene da PROTOMBINA (FATOR II)?

Descoberta em 1996, a mutação no gene que codifica o fator II se correlaciona com um risco elevado de tromboembolismo, isso porque tal mutação irá proporcionar uma maior produção de Fator II (coagulante).

A mutação no gene da protombina é encontrada em cerca de 1 a 3% da população normal (sem história de tromboembolismo) e em até 6% de pessoas com história de trombose venosa. É responsvel por até 18% das trombofilias hereditárias.

Portadores da mutação do Fator II apresentam uma elevação no risco de trombose em cerca de 2 a 5 vezes.

Estudo recente mostrou a presença da mutação no gene da protombina em torno de 7 a 8% das pacientes com abortos, comparado com 3,8% de mulheres sem história de aborto.

#20 – E o Cross Match, tem outro papel na identificação de fatores que atrapalham a gravidez?

O Cross Match é um exame com muitas controvérsias e que não apresenta evidências científicas comprovadas nos resultados obtidos (Medicina Baseada em Evidências). Por isso a sua indicação deve ser restrita somente a alguns casos.

São poucos os países no mundo que realizam esta pesquisa com esta finalidade, entretanto pode ser uma opção.

Para que se entenda este exame é necessária a compreensão que todo o ser humano possui a capacidade de rejeitar corpos estranhos e o embrião pode ser considerado como tal, pois traz com ele o DNA paterno que é estranho ao organismo materno.

Entretanto, em condições normais, o organismo da mãe deve produzir um “anticorpo protetor” – chamada fração HLA-G – que protege o embrião contra este “ataque imunológico” e impede esta rejeição. Quando este “anticorpo de proteção” não é formado, os mecanismos de agressão imunológica seguem o seu caminho natural impedindo a gravidez ou mais tarde provocando o aborto.

Esta alteração do organismo – que curiosamente aparece quando há semelhança imunológica entre o pai e a mãe e não quando são muito diferentes – é detectada pelo exame Cross Match.

Para se realizar esta pesquisa retiram-se amostras de sangue do homem e da mulher e, em laboratório, realiza-se uma prova cruzada entre os dois, para identificar a presença dos anticorpos. Se não estiverem presentes será necessário o tratamento com vacinas.

Esta imunização é realizada com o sangue paterno de onde são separadas as células brancas (linfócitos), com as quais as vacinas são preparadas e injetadas na mãe pela via intradérmica.

São realizadas duas ou três aplicações no espaço de tempo de três semanas entre elas. Após o término desta série, o Cross Match é repetido e confirmando a virada do resultado anterior para positivo, uma nova tentativa de fertilização poderá ser iniciada. Se não houver esta virada, uma nova série de duas aplicações será realizada.

Sobre minhas dúvidas quanto ao Cross Match, deixo o link de um texto divulgado pela FEBRASGO (Federação Brasileia de Ginecologia e Obstretrícia) que deixam várias dúvidas sobre sua eficácia, pois não há consenso na literatura - tanto nacional quanto internacional.

http://www.febrasgo.org.br/site/wp-content/uploads/2013/05/Femina-3_mar%C3%A7o_08Editorial151.pdf

O que acham? Alguém que está lendo já fez o Cross Match?